Bs Trần Quốc Chiến - 

PHẦN 2

KHÁNG TRỊ VỚI CÁC EGFR TKI

Cơ chế

Hầu hết bệnh nhân có đáp ứng ban đầu với EGFR TKI sẽ phát sinh tình trạng bệnh tiến triển sau đó. Các nguyên nhân của tình trạng kháng thuốc mắc phải không được hiểu biết một cách đầy đủ, nhưng bao gồm các đột biến thứ phát trên EGFR và sự khuếch đại của MET:

●Đột biến thứ phát trên EGFR đã được biết có liên quan với tình trạng kháng thuốc mắc phải đối với các EGFR TKI. Các đột biến thứ phát thường gặp nhất có liên can với việc chuyển đổi methionine thành threonine tại vị trí 790 (T790M). Các đột biến cấu trúc này đã được thấy xấp xỉ 50% các trường hợp kháng thuốc mắc phải với các EGFR TKI.

●Sự khuếch đại của gen sinh ung thư MET đã được biết có liên quan với tình trạng kháng các EGFR TKI trong 5% đến 20% các trường hợp bệnh tiến triển trong khi điều trị với erlotininb hoặc gefitinib và tiềm năng cao khoảng 30% các bệnh nhân có tình trạng kháng thuốc mắc phải với osimertinib. Sự khuếch đại của MET có thể là một cơ chế kháng thuốc mắc phải ở một vài bệnh nhân, mặc dù một vài bệnh nhân này cũng có đột biến T790M thứ phát. Thêm nữa, sự khuếch đại MET có thể xảy ra ở các khối u nguyên phát không có tình trạng kháng EGFR. Việc không có sự khuếch đại gen sinh ung thư MET có thể là một chỉ dấu độc lập cho sự cải thiện về thời gian sống còn ở những bệnh nhân UTPKPTBN được cắt bỏ bằng phẫu thuật.

Thêm nữa, việc phân tích mô u đã cho thấy có sự chuyển dạng mô học UTPKPTBN có đột biến EGFR dương tính thành ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) ở một vài trường hợp, cũng như một trường hợp báo cáo về việc thụ đắc cả đột biến EGFR-T790M và chuyển dạng nội tiết thần kinh tế bào lớn độ cao. Các khối u chuyển dạng nội tiết thần kinh có thể nhạy với các phác đồ hóa trị cho UTPTBN.

Kháng với gefitinib, erlotinib, hoặc afatinib

Việc sử dụng các EGFR TKI nên được hợp nhất với các chiến lược điều trị khác để kéo dài thời gian sống còn và duy trì chất lượng cuộc sống càng dài càng tốt.

Phương pháp tiếp cận

Đối với những bệnh nhân có đột biến EGFR mà tình trạng bệnh tiến triển với EGFR TKI và có đột biến T790M, chúng tôi điều trị với osimertinib.

Các phương pháp tiếp cận với T790M được thảo luận ở một phần khác

Đối với những bệnh nhân không có đột biến T790M, hoặc bệnh tiến triển với osimertinib, hóa trị kết hợp là sự lựa chọn để điều trị tiếp theo. Trong bối cảnh này, việc điều trị sẽ giống với những bệnh nhân không có đột biến EGFR và những bệnh nhân chưa bao giờ hóa trị trước đó.

Osimertinib

Osimertinib được FDA chấp thuận nhanh chóng để sử dụng cho những bệnh nhân UTPKPTBN có đột biến T790M với tình trạng bệnh tiến triển khi điều trị với các EGFR TKI khác, dựa vào các kết quả nghiên cứu pha I/II gợi ý tỷ lệ đáp ứng là 61% và sống còn bệnh không tiến triển là 10 tháng trong bối cảnh này. Trong một thử nghiệm pha III tiếp theo sau đó bao gồm 419 bệnh nhân UTPKPTBN có T790M dương tính có tình trạng bệnh tiến triển khi điều trị với EGFR TKI bước một, osimertinib đã chứng thực cải thiện sống còn bệnh không tiến triển (PFS, 10.1 tháng so với 4.4 tháng; HR cho bệnh tiến triển hoặc tử vong là 0.30, 95% CI 0.23-0.41) và tỷ lệ đáp ứng khách quan (71% so với 31%, tỷ số chênh (OR- odds ratio) cho đáp ứng khách quan là 5.4, 95% CI 3.47-9.48) so với hóa trị kết hợp pemetrxed và platinum. Độc tính độ 3 và cao hơn thì thấp hơn khi điều trị với osimertinib so với hóa trị (23% so với 47%).

Trong 144 bệnh nhân có tình trạng bệnh (di căn) ở hệ thần kinh trung ương, sống còn bệnh không tiến triển trung vị dài hơn khi điều trị với osimertinib so với hóa trị (8.5 tháng so với 4.2 tháng; HR 0.32, 95% CI 0.21-0.49). Các kết quả sơ bộ đã chứng thực tỷ lệ đáp ứng ở hệ thần kinh trung ương cao hơn với osimertinib ở những bệnh nhân có tình trạng bệnh có thể đo lường được (40% so với 17%; OR 3.24, 95% CI 1.33-8.81) và sống còn bệnh không tiến triển ở những bệnh nhân di căn hệ thần kinh trung ương có thể đo lường được hoặc không thể đo lường được dài hơn (11.7 tháng so với 5.6 tháng; HR 0.32, 95% CI 0.15-0.69).

Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đang được thực hiện để xác định vai trò của các tác nhân khác ở những bệnh nhân có đột biến hoạt động. Cho ví dụ, các tác nhân như rociletinib và HM61713 cũng đã chứng thực có hiệu quả đối với các khối u có đột biến EGFR cùng với đột biến kháng thuốc T790M, mặc dù các thuốc này không được FDA chấp thuận.

EGFR TKI không thể đảo ngược afatinib cũng có thể có hiệu quả ở những bệnh nhân có tình trạng kháng thuốc mắc phải đối với gefitinib hoặc erlotinib. Các kết quả sơ bộ của một thử nghiệm pha III ở những bệnh nhân có tình trạng bệnh tiến triển sau khi điều trị với cả hóa trị và một EGFR TKI (hoặc là erlotinib hoặc là gefitinib) đã cho thấy rằng afatinib làm tăng sống còn bệnh không tiến triển nhưng không cải thiện sống còn toàn bộ.

Kháng thuốc nguyên phát

Đột biến T790M cũng đã được nhận diện ở một tỷ lệ phần trăm nhỏ bệnh nhân có các đột biến EGFR hoạt động tại thời điểm biểu hiện bệnh. Những bệnh nhân này dường như có diễn biến lâm sàng điển hình hơn những bệnh nhân có đột biến EGFR thể hoang dã và nhận được lợi ích hạn chế từ việc điều trị với EGFR TKI.

Kháng với osimertinib

Không có các tác nhân điều trị đích được FDA chấp thuận cho những bệnh nhân có tình trạng bệnh tiến triển với osimertinib (hoặc trong bối cảnh điều trị bước một hoặc trong bối cảnh điều trị bước kế tiếp). Phương cách tiếp cận của chúng tôi ở những bệnh nhân tiến triển với osimertinib là hóa trị nền platinum, giống như với những bệnh nhân không có đột biến EGFR chưa bao giờ hóa trị. Mặc dù không phải là phương pháp chuẩn, điều có vẻ hợp lý là thực hiện sinh thiết tại một vị trí bệnh tiến triển để xác định có hay không đột biến có thể điều trị đích khác.

Các phác đố kết hợp

Các tác nhân ức chế EGFR tyrosine kinase đã được nghiên cứu kết hợp với cả bevacizumab, một kháng thể đơn dòng kháng đích VEGF (vascular endothelial growth factor- yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu), và với hóa trị.

Những sự kết hợp như vậy vẫn còn mang tính thử nghiệm bên ngoài bối cảnh thử nghiệm lâm sàng.

Ức chế EGFR kết hợp với bevacizumab

Một thử nghiệm pha II ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó đã thất bại để nhận thấy lợi ích sống còn ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp erlotinib với bevacizumab. Tuy nhiên, phân tích dưới nhóm đã gợi ý rằng có thể có lợi ích ở những bệnh nhân có các khối u chứa đột biến trình điều khiển EGFR.

Trong một thử nghiệm pha II, 154 bệnh nhân chưa được điều trị trước đó đã được nhận ngẫu nhiên erlotinib kết hợp với bevacizumab hoặc với erlotini đơn độc. Tất cả các khối u của bệnh nhân đều có đột biến mất đoạn exon 19 hoặc đột biến điểm L858R. Sống còn bệnh không tiến triển, chỉ tiêu chính của thử nghiệm, đã tăng lên có ý nghĩa với phác đồ kết hợp (trung vị 16 tháng so với 9.7 tháng, HR 0.54, 95% CI 0.36-0.79). Độ lớn về lợi ích tương tự cũng đã được thấy ở cả 2 loại đột biến. Dữ liệu về sống còn toàn bộ đang chờ được xử lý.

Một thử nghiệm pha II ngẫu nhiên khác ở những bệnh nhân có đột biến EGFR đang được hướng dẫn thực hiện ở Hoa Kỳ với việc sử dụng cùng thiết kế thử nghiệm.

Việc kết hợp erlotinib với bevacizumab đã được chấp thuận bởi Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu (EMEA- European Medicines Agency).

Ức chế EGFR kết hợp với hóa trị

Việc sử dụng tác nhân ức chế EGFR kết hợp với các phác đồ hóa trị nền platinum chuẩn không có vai trò như là liệu pháp điều trị ban đầu cho những bệnh nhân UTPKPTBN có đột biến EGFR. Bốn thử nghiệm ngẫu nhiên lớn sử dụng gefitinib hoặc erlotinib đã thất bại để chứng thực về lợi ích sống còn từ việc kết hợp hóa trị bộ đôi platinum với liệu pháp điều trị đích. Tuy nhiên, các thử nghiệm này đã được hướng dẫn thực hiện trước khi tầm quan trọng của tình trạng đột biến được hiểu biết và những bệnh nhân này không được lựa chọn dựa vào sự biểu hiện của đột biến trình điều khiển EGFR.

Ít nhất có một vài bằng chứng gợi ý rằng tác nhân ức chế EGFR kết hợp với hóa trị có thể có vai trò ở những bệnh nhân có đột biến trình điều khiển EGFR chưa được điều trị trước đó, mặc dù các dữ liệu này phải được chứng thực trong các nghiên cứu lớn. Trong một thử nghiệm pha II (FASTACT-2), 451 bệnh nhân UTPKPTBN tiến xa đã được nhận ngẫu nhiên gemcitabine và platinum kết hợp với erlotinib hoặc không kết hợp với erlotinib. Erlotinib được sử dụng tiếp tục như là liệu pháp điều trị duy trì sau sáu chu kỳ của phác đồ kết hợp. Trong 97 bệnh nhân có đột biến EGFR hoạt động, PFS và OS đã được kéo dài có ý nghĩa ở nhóm hóa trị kết hợp với erlotinib so với nhóm hóa trị đơn độc (trung vị, 7.6 tháng so với 6.0 tháng và 18.3 tháng so với 15.2 tháng, lần lượt theo thứ tự). Không có lợi ích được thấy ở những bệnh nhân không có đột biến EGFR. Trong một nghiên cứu pha II riêng lẽ với 191 bệnh nhân UTPKPTBN không vảy có đột biến EGFR giai đoạn tiến xa chưa được điều trị trước đó, việc kết hợp pemetrexed và gefitinib đã cải thiện sống còn bệnh không tiến triển so với gefitinib đơn độc (15.8 tháng so với 10.9 tháng; HR 0.68, 95% CI 0.48-0.96).

Ở những bệnh nhân có đột biến trình điều khiển EGFR, việc kết hợp tác nhân ức chế EGFR với hóa trị bộ đôi có platinum như là liệu pháp điều trị bước hai sau khi bệnh tiến triển với một tác nhân ức chế EGFR không làm cải thiện PFS và OS trở nên ngắn hơn, ngắn nhất khi kết hợp với tác nhân ức chế EGFR thế hệ một. Trong thử nghiệm IMPRESS pha III, 265 bệnh nhân có đột biến EGFR đã được nhận ngẫu nhiên cisplatin, pemetrexed cùng với gefitinib hoặc là với giả dược sau khi bệnh tiến triển với gefitinib. Gefitinib hoặc giả dược được sử dụng tiếp tục như là điều trị duy trì sau khi hoàn tất sáu chu kỳ hóa trị. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về PFS (trung vị, 5.4 tháng có hay không có gefitinib; HR 0.86, 95% CI 0.65-1.13), và OS ngắn hơn ở những bệnh nhân nhận gefitinib so với giả dược (trung vị, 13.4 tháng so với 19.5 tháng; HR 1.44, 95% CI 1.07-1.94).

Độc tính EGFR TKI

Các độc tính quan trọng liên quan với sự ức chế con đường thụ thể yếu tố phát triển biểu bì bao gồm ban da đặc trưng, tiêu chảy, và viêm phổi kẽ không thường gặp.

Ban da

Tất cả các tác nhân nhắm trúng đích theo con đường EGFR, bao gồm cả các tác nhân ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ cũng như các kháng thể đơn dòng mà các kháng thể này sẽ gắn kết với EGFR, đều có liên quan với độc tính ở da (chủ yếu là khô da và ban da dạng trứng cá, mặc dù các phản ứng nghiêm trọng hơn cũng đã được báo cáo). Điều này được cho là do bởi sự biểu lộ của EGFR với nồng độ cao ở trong lớp đáy của biểu bì.

Độc tính trên ống tiêu hóa

Tiêu chảy là thường gặp ở những bệnh nhân nhận các EGFR TKI phân tử nhỏ. Độc tính này đã được báo cáo trên 60% bệnh nhân, nhưng ít khi nghiêm trọng và có thể được điều trị một cách dễ dàng bằng loperamide. Hiếm khi, xảy ra tình trạng thủng dạ dày ruột, mà tình trạng này đôi khi có thể gây tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân nhận erlotinib.

Độc tính trên phổi

Độc tính trên phổi có thể gây tử vong đã được báo cáo với cả erlotinib và gefitinib.

Độc tính trên gan

Suy gan và họi chứng gan thận, có khả năng dẫn đến tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với erlotinib. Những bệnh nhân suy gan phải được theo dõi sát trong khi điều trị với erlotinib, và phải được sử dụng thận trọng thêm nữa khi có nồng độ bilirubin huyết thanh tăng cao.

Các độc tính trên mắt

Tất cả các tác nhân ức chế EGFR đều có liên quan tới sự rối loạn điều hòa các chu kỳ của lông, mà điều này sẽ dẫn đến lông mi mọc dài hoặc chứng lông quặm, với lông mi hướng vào giác mạc. Sự chậm lành vết thương của lớp lót biểu mô ngoài cùng của giác mạc đã được báo cáo với các tác nhân ức chế EGFR, dẫn đến khô mắt, và các khiếm khuyết biểu mô giác mạc dai dẳng cùng với sự ăn mòn cũng như làm mỏng giác mạc sẽ đưa đến thủng giác mạc. Erlotinib có thể gây ra viêm kết mạc, các thay đổi của mi mắt chẳn hạn như chứng cụp mi và tật lộn mi, và hiếm hơn là viêm màng bồ đào trước. Các thử nghiệm lâm sàng với gefitinib cũng đã báo cáo phần lớn là khô mắt, bệnh viêm mí mắt, viêm kết mạc, và rối loạn thị giác chẳn hạn như bán manh, nhìn mờ và chứng sợ ánh sáng.

Hóa trị

Đối với những bệnh nhân có đột biến được xác định sau khi điều trị ban đầu với hóa trị.

Hầu hết bệnh nhân UTPKPTBN có đột biến trình điều khiển ở giai đoạn tiến xa đều được điều trị với tác nhân đích thích hợp (chẳn hạn như erlotinib, gefitinib, crizotinib). Đối với những bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến xa có đột biến trình điều khiển được xác định sau khi điều trị ban đầu với hóa trị, việc điều trị tiếp tục được chỉ định với tác nhân đích thích hợp sau khi các chu kỳ hóa trị ban đầu được hoàn tất.

Không có các thử nghiệm ngẫu nhiên hướng dẫn trực tiếp cho bối cảnh mà bệnh nhân được xác định có đột biến EGFR hoặc các đột biến trình điều khiển khác sau điều trị ban đầu với hóa trị. Tuy nhiên, việc phân tích các kết quả dựa vào tình trạng đột biến ở nhóm nhỏ bệnh nhân trong thử nghiệm SATURN đã cung cấp bằng chứng rằng việc điều trị duy trì với erlotinib sau hóa trị đã cải thiện đáng kể thời gian sống còn không bệnh ở những bệnh nhân này. Trong thử nghiệm SATURN, những bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến xa không được điều trị trước đó sẽ được điều trị với bốn chu kỳ hóa trị nền platinum bộ đôi. Những bệnh nhân có đáp ứng khách quan và tình trạng bệnh ổn định sẽ được điều trị ngẫu nhiên với erlotinib hoặc giả dược tiếp theo sau đó. Tình trạng đột biến EGFR không được xác định trước khi được tiếp nhận vào trong thử nghiệm lâm sàng.

Tiếp theo sau đó, các mẫu u đã được phân tích tình trạng đột biến EGFR ngẫu nhiên ở 437 bệnh nhân. Đột biến EGFR đã được phát hiện trong 49 trường hợp (11%), trong khi 388 trường hợp là thể hoang dã (89%). Đối với những bệnh nhân có đột biến EGFR, sống còn bệnh không tiến triển đã tăng lên có ý nghĩa ở những bệnh nhân được điều trị duy trì với erlotinib so với giả dược (trung vị, 45 tuần so với 13 tuần; HR cho bệnh tiến triển 0.10, 95% CI 0.04-0.25). Sự khác biệt về sống còn toàn bộ không có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân có đột biến EGFR, nhưng 67% bệnh nhân nhận giả dược sau đó đã được nhận một tác nhân ức chế EGFR tyrosine kinase như là liệu pháp điều trị bước hai.

Đối với những bệnh nhân có bệnh tiến triển khi điều trị với tác nhân ức chế EGFR

Đối với những bệnh nhân phát sinh tình trạng kháng thuốc với tác nhân ức chế EGFR, hóa trị có thể được chỉ định.

Tóm lược và khuyến nghị

● Sự hiện diện của một đột biến đặc trưng trên EGFR xác định một nhóm nhỏ bệnh nhân UTPKPTBN có thể có đáp ứng tốt với các tác nhân ức chế EGFR tyrosine kinase.

●Bất cứ khi nào có thể, việc điều trị cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến xa nên được cá thể hóa dựa vào các đặc điểm về phân tử và mô học của u. Nếu có thể thực hiện được trước khi điều trị, bệnh nhân phải được đánh giá mô u về sự hiện diện của đột biến EGFR cũng như các đột biến trình điều khiển khác.

●Đối với những bệnh nhân UTPKPTBN di căn không được điều trị trước đó và có đột biến EGFR hoạt động, chúng tôi khuyến nghị đơn trị liệu với một EGFR TKI hơn là hóa trị. Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, phương thức tiếp cận này kéo dài có ý nghĩa về thời gian sống còn bệnh không tiến triển, mặc dù sự tác động đến thời gian sống còn toàn bộ vẫn không chắc chắn.

•Chúng tôi đề nghị osimertinib như là liệu pháp điều trị bước một cho những bệnh nhân UTPKPTBN có đột biến EGFR giai đoạn tiến xa, mặc dù trong bối cảnh dữ liệu đang được khai triển, các EGFR TKI thế hệ sớm hơn (gefitinib, erlotinib, hoặc afatinib) thì cũng thích hợp.

•Chúng tôi khuyến nghị không kết hợp EGFR TKI với hóa trị gây độc tế bào. Việc kết hợp này không đưa đến sự cải thiện về thời gian sống còn bệnh không tiến triển và thời gian sống còn toàn bộ. Sự kết hợp giữa EGFR TKI với bevacizumab vẫn còn đang được thử nghiệm.

•Những bệnh nhân UTPKPTBN di căn không được điều trị trước đó nhưng không có đột biến EGFR hoạt động nên được điều trị hoặc với hóa trị hoặc với các tác nhân nhắm trúng đích khác, phụ thuộc vào các đặc điểm phân tử của u.

●Đối với những bệnh nhân được điều trị ban đầu với hóa trị mà có đột biến EGFR được phát hiện sau đó, chúng tôi gợi ý sự tích hợp điều trị với một EGFR TKI vào trong kế hoạch điều trị chung sau khi hoàn tất việc hóa trị ban đầu.

●Đối với những bệnh nhân có đột biến EGFR có tình trạng bệnh tiến triển với một EGFR TKI và được thấy có đột biến T790M, chúng tôi điều trị với osimertinib. Đối với những bệnh nhân không có đột biến T790M, hoặc bệnh tiến triển với osimertinib, việc điều trị tiếp theo sau đó thường bao gồm hóa trị, với cùng cách thức như những bệnh nhân chưa bao giờ được hóa trị khác.

•Việc tiếp tục điều trị một EGFR TKI cùng với hóa trị không được khuyến nghị và có liên quan với thời gian sống còn toàn bộ ngắn hơn.

REFERENCES

18. Wu YL, et al. LUX-Lung 6: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus gemcitabine/cisplatin as first-line treatment for Asian patients with EGFR mutation-positive advanced adenocarcinoma of the lung (abstract 8016). American Society of Clinical Oncology 2013 meeting.
29. (Accessed on January 17, 2018).
52. Kim DW, Lee DH, Kang JH, et al. Clinical activity and safety of HM61713, an EGFR-mutant selective inhibitor, in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with EGFR mutations who had received EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) (abstract 8011). 2014 American Society of Clinical Oncology meeting.
55. Miller V, Hirsh V, Cadranel J, et al. Phase IIB/III double-blind randomized trial of afatinib + best supportive care versus placebo + best supportive care in patients with NSCLC failing 1-2 lines of chemotherapy and erlotinb or gefitinib (LUX-1) (abstract). European Society of Medical Oncology 2014 meeting.
57. Riely GJ, et al. Response to erlotinib and prognosis for patients with de novo epidermal growth factor receptor T790M mutations (abstract 8018). American Society of Clinical Oncology 2013 meeting.

Nguồn: Tác giả: . Last updated: Jan 18, 2018. 

Người dịch: BS TRẦN QUỐC CHIÊN, KHOA UNG BƯỚU BVĐK QUẢNG NAM